Historias de paleofarmacia: el extraño caso de la clortalidona

Hace escasas fechas se publicaba un breve artículo en la revista oficial de la Sociedad Europea de Cardiología dirigido a valorar los temas candentes de las distintas terapias antihipertensivas y, entre ellos, el dilema sobre hidroclorotiazida (HCTZ) versus clortalidona (CTD). Curiosamente hace dos años los cardiólogos argentinos ya planearon un careo dialéctico entre defensores y detractores de la HCTZ que nunca se llevó a cabo, pues sólo se encontraron candidatos dispuestos a hacer de malos de la película. Mientras tanto, al otro lado del atlántico, NICE actualizaba su guía de hipertensión con cambios notables en el aspecto farmacológico: a) los antagonistas del calcio desplazaban a las tiazidas del primer al tercer escalón terapéutico y b) se enfatizaba el valor de los análogos tiazídicos (CTD e indapamida) frente al de alternativas clásicas como HCTZ. El debate sobre las potenciales diferencias entre diuréticos quedaba servido y, lejos de detenerse ahí, se ampliaba a la pertinencia de establecer algún grupo específico de antihipertensivos como de primera elección. Pues, ¿no serán en el fondo todos iguales?

HCTZ y CTD pertenecen a la prehistoria de la hipertensión. Ambas moléculas se comercializaron en EEUU prácticamente a la vez, entre 1959 y 1960. Sin embargo su éxito terminó siendo muy dispar y poco correlacionado con la evidencia científica. A falta de una comparación directa de sus efectos en la morbi-mortalidad cardiovascular (¿alguien la espera?), los datos apuntarían a la preferencia de CTD en razón de su acreditada eficacia (ensayos SHEP, SHELL, MRFIT y sobre todo ALLHAT), aceptable seguridad a dosis de hasta 25mg/día, potenciales efectos pleomórficos en fase de estudio, e incluso una amplia vida media que procuraría una tensión con mejor control tanto del periodo nocturno como del pico matutino. Por su parte la HCTZ carece de estudios de eficacia relevantes, se duda de la idoneidad de las dosis empleadas en combinación, no incrementa la seguridad a dosis equipotentes y su perfil farmacocinético resulta menos ventajoso. De hecho, para encontrar cierto beneficio en variables de interés deberíamos acudir a la combinación con ahorradores de potasio (EWPHE, MRC-O, INSIGHT), de uso muy minoritario.

Si esto es así, uno se pregunta qué razones han conducido a que la práctica totalidad de la oferta de combinaciones antihipertensivas fijas con diurético, confíen en HCTZ como compañero de viaje. Algunos autores han descrito factores de índole comercial (anticipación a la competencia e intenso marketing), un fenómeno de arrastre por la presencia del fármaco en los primeros ensayos clínicos que incluyeron una tiazida (VA Cooperative Trials, 1967 y 1970), y también el miedo a una mayor hipopotasemia con CTD no justificada. Lo cierto es que, en la práctica, estudios de gran calado como el ALLHAT han pasado completamente desapercibidos. Desde hace una década, en nuestro entorno la tendencia de prescripción es muy clara: alta y creciente utilización de IECA, ARA-II y combinaciones de ambos con HCTZ, quedando la monoterapia de diuréticos como un valor casi anecdótico. Por otro lado, no debería ser el temor a la hiperglucemia quien nos disuadiera del uso de CTD, cuando el mismo NICE reconoce que su daño teórico no se ha confirmado en la práctica.

Hoy la opinión mayoritaria (guías de sociedades científicas y el reciente JNC-8 a la cabeza) defiende reducir la tensión arterial sin importar cómo y, dado que la mayoría de pacientes precisarán de varios fármacos para conseguir alcanzar su objetivo, el debate sobre la preeminencia de un grupo o principio activo sobre otro parece tiempo perdido. Pero en realidad la asunción de equivalencia dista de haber sido probada (para muestra el botón HCTZ-CTD) y, por si fuera poco, incluso la utilidad real del tratamiento farmacológico en buena parte de la población etiquetada como hipertensa también se pone en entredicho.

Por último, en cuanto a las dos novedades de la guía NICE con que iniciábamos la entrada entendemos que no ha conseguido hacer justicia a la situación en su globalidad. El merecido reconocimiento de los méritos de CTD no parece coherente con la degradación de las tiazidas como grupo apoyándose principalmente en los resultados del estudio ACCOMPLISH. Porque a la vista de este estudio cabe pensar en dos alternativas: o HCTZ era un buen comparador y las diferencias en los resultados a favor de la combinación con amlodipino deben atribuirse a factores distintos de la mera tensión arterial (con lo cual, ni procede hacer categorías de tiazidas ni de paso da lo mismo un antihipertensivo que otro), o bien HCTZ no fue una elección acertada por ser inferior a CTD (lo que invalidaría el castigo al conjunto de las tiazidas y cuestionaría de raíz a nuestro ramillete de combinaciones fijas).

Sea como fuere se impone la atención de todos, de modo que seamos capaces de ofrecer al paciente lo mejor y no lo que a menudo nos dicta la inercia. Y dejamos una pregunta en el aire: donde el mercado abandone un fármaco por desfasado aunque solvente, ¿no debieran suplir esta carencia de alguna forma los poderes públicos? ¿O deberemos resignarnos a recomendar el uso del enésimo sartan, sólo por aquello de tener el valor de escoger como pareja de baile a la menos agraciada (aunque eso sí, muy resultona) del lugar?

Entrada elaborada por Luis Carlos Saiz Fernández