La diabetes mellitus (DM) constituye actualmente un grave problema de salud pública en España. Existen datos recientes del estudio Di@bet.es señalando que la prevalencia actual en España de DM, es del 13,8% (7,8% para la DM conocida y 6,0% para la desconocida). Aunque los pacientes con DM tienen un riesgo incrementado de muerte por cualquier causa, el motivo principal de muerte en esta población es de origen cardiovascular, ya que tienen cerca del doble de riesgo en comparación con la población no diabética.
El objetivo principal del tratamiento antidiabético es la prevención de complicaciones micro y macrovasculares. La complejidad de estos pacientes contrasta con la visión simplista y centrada en el control de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) que existe en el manejo actual de la diabetes, basado en la asunción de que la HbA1c es una medida subrogada válida para predecir el riesgo de complicaciones de la enfermedad. Sin embargo el único estudio que ha demostrado que un mejor control glucémico disminuye el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares (estas últimas en el caso de pacientes obesos en tratamiento intensivo con metformina) es el UKPDS (33 y 34).
Con los antidiabéticos no solo no disponemos de datos consistentes sobre reducción de eventos cardiovasculares (ECV), sino que además existe la sospecha de que algunos de estos fármacos podrían provocar efectos adversos de este tipo. Nos planteamos entonces el sexto principio de Tavistock propuesto por el grupo de bioética de la British Medical Association en 1997, que no es más que el “primun non nocere” de Hipócrates.
Dada la importancia de este hecho y tras la retirada del mercado de la rosiglitazona por aumento del riesgo cardiovascular, la FDA y la EMA han incluido como requisito para la aprobación de nuevos fármacos antidiabéticos la realización de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evalúen la seguridad cardiovascular.
La necesidad de obtener datos robustos de seguridad cardiovascular ha supuesto un incremento del número de ECA que investigan el perfil de seguridad cardiovascular de los antidiabéticos. Se ha publicado recientemente en Lancet un artículo de revisión sobre los ECA publicados hasta la fecha y también nos aporta información de los ensayos que están actualmente en marcha. Estos estudios ayudan a descartar riesgos inaceptables de seguridad, pero no establecen de forma concluyente su perfil en poblaciones o condiciones diferentes a las analizadas. A este respecto los autores hacen un análisis crítico sobre la metodología de estos estudios, y ponen de manifiesto sus limitaciones, debido, entre otras razones, a que son ensayos de corta duración y sin comparador activo.
En el caso de fármacos que ya se encuentran en el mercado, se realizan análisis post comercialización o revisiones sistemáticas y metanálisis de los ECA publicados. En este sentido, en octubre de 2013 se publicó un metanálisis sobre la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas en el que parecen concluir que éstas tienen un perfil desfavorable, en cuanto a la mortalidad total y riesgo de ictus, pero no en el global de ECV graves. Sin embargo al hacer un análisis de este estudio encontramos que presenta numerosas limitaciones, que ponen en entredicho sus conclusiones; entre las más destacables se encuentran:
– Falta información acerca delos criterios de la búsqueda bibliográfica.
– No se han excluido ECAs de baja calidad metodológica (se valora la escala Jadad pero no se utiliza para realizar una selección).
– Incluyen ECA con medicamentos actualmente retirados por alertas de seguridad cardiovascular, como rosiglitazona.
– Los ECA incluidos no tenían como objetivo valorar la seguridad, por lo que la definición de ECV graves no es homogénea.
– Para la variable principal, ECV graves, los estudios incluidos tienen una heterogeneidad moderada (I2=49,3; P=0,002), lo que disminuye la consistencia de los resultados.
Además de estas limitaciones, el análisis pormenorizado de los resultados, muestra un aumento en los ECV graves (basado sobre todo en el incremento de ictus) solo en 5 estudios, en los que se compara glimepirida con los inhibidores de la DPP4 o gliptinas. Aparte de que no se sabe si es por un efecto beneficioso de las últimas, estos ECA son de limitado tamaño de muestra, corta duración y con falta de adjudicación adecuada de los ECV en algunos de ellos, por lo que deben interpretarse con precaución. Excluyendo estos estudios, no hay diferencias entre sulfonilureas y el resto de antidiabéticos. En cuanto al aumento en la mortalidad por cualquier causa, según los autores no es fácil de explicar al no aumentar los ECV graves en su conjunto. Postulan la hipótesis de la posible relación con el aumento de hipoglucemias, aunque no se ha podido comprobar.
¿Es suficiente este tipo de estudios para proponer cambios en el tratamiento estándar de la DM? El principal problema de este tipo de análisis es que el objetivo de los ECAs que se incluyen no es valorar la seguridad cardiovascular, lo que disminuye su calidad metodológica. De hecho, las conclusiones de un metanálisis de estudios correspondientes al desarrollo clínico de saxagliptina, que apuntaban un posible beneficio cardiovascular, se han visto desmentidas al finalizar el estudio SAVOR, específicamente diseñado para medir variables cardiovasculares.
Los autores de la revisión de Lancet ya comentada, teniendo en cuenta el coste que suponen los ensayos de larga duración, proponen que se busquen alternativas y nuevas formas de generar la evidencia, pasando del ensayo clínico aleatorizado a los estudios basados en registros electrónicos. Se pone de manifiesto, por tanto, la falta de evidencia en relación a la eficacia y/o seguridad cardiovascular de estos medicamentos. ¿Estamos tratando a dos millones y medio de pacientes diabéticos en nuestro país sin conocer si el tratamiento que reciben va reducir sus eventos cardiovasculares, que son la principal meta terapéutica? En este escenario nos encontramos con el dilema que nos plantean las nuevas moléculas, que por un lado podrían mejorar la salud de los pacientes (beneficiencia) y por otro deberían usarse con la debida prudencia, ante la incertidumbre acerca de su seguridad (no maleficiencia).
Entrada elaborada por Macarena Flores Dorado
