Un medicamento biosimilar es un medicamento biológico esencialmente similar a otro medicamento biológico de referencia que se comercializa cuando ha caducado su patente. Su existencia se contempla en la normativa comunitaria de medicamentos de uso humano desde su revisión de 2003.
Hasta hace relativamente poco tiempo, la presencia de medicamentos biosimilares de medicamentos biológicos era prácticamente inexistente, a pesar de un mercado potencialmente al alza y de alto crecimiento. El hecho de poder dedicar los esfuerzos a la fabricación de omeprazoles, enalapriles, atorvastatinas, etc, ha sido muy rentable en comparación con las dificultades que ofrece la comercialización de un medicamento biológico; pero esto está cambiando. A nadie se le escapa que el futuro de la farmacoterapéutica de gran parte de las patologías crónicas actuales, pasa por medicamentos basados en la señalización celular y en las terapias avanzadas: es decir medicamentos biotecnológicos.
No será extraño volver a revivir la sempiterna intoxicación de los profesionales sanitarios con viejos tópicos infundados, como un “deja vu” de lo que ya vivimos con los genéricos desde finales de los 90. En esta ocasión hay un jugoso aliciente: la materia prima, los procesos de fabricación, la estructura y composición del medicamento biológico, no permite establecer una sustitución en la oficina de farmacia pero sí se permite una intercambiabilidad en un entorno clínico controlado, con un seguimiento médico más intensivo (intercambiabilidad).
Todos los medicamentos biológicos (inmunológicos, derivados de sangre o plasma humanos, de terapias avanzadas y biotecnológicos) son susceptibles de dar lugar a la comercialización de biosimilares, cuando las patentes y periodos de protección lo permitan. La mayoría de ellos van a ser productos derivados de proteínas recombinantes, pero también llegarán heparinas, de las que se desconoce realmente cuál es la fracción molecular de su efecto terapéutico.
Dicho esto intentaremos responder a algunas pregunta clave sobre biosimilares:
¿Cuánto difiere un biosimilar de su medicamento de referencia?
La biosimilitud tiene que ser demostrada sobre el producto final asumiendo que no van a ser medicamentos idénticos pero, cualquier diferencia tanto cualitativa como cuantitativa, deberá ser justificada y deberá demostrar que no influye en la eficacia o seguridad del producto: siendo lo que va a marcar la cantidad de ensayos no clínicos y clínicos que se van exigir posteriormente al biosimilar.
Por tanto, el primer paso es garantizar la similitud entre las sustancias activas de biosimilar y su referencia en términos físico-químicos y biológicos.
Puede parecer de obvio pero hay que recordar que estamos hablando de sustancias activas que son organismos vivos o derivadas de ellos; cualquiera de las siguientes variaciones puede implicar que el medicamento biológico que las contenga sea considerado nuevo o distinto:
– Cambios en el banco de células de trabajo, puede dar lugar a un perfil de impurezas e inmunogenicidad y una actividad distinta de la sustancia activa
– Cambios en el proceso utilizado en la expresión y reproducción (cultivo celular/fermentación): puede conducir a un patrón de glicosilación atípico, una mayor variabilidad en la eficacia y seguridad.
– Cambios en los procedimientos de recolección y purificación, dado que pueden generar un perfil de impurezas distinto.
Como ejemplos recientes podemos hablar de la famosa contaminación de la vacuna frente al rotavirus con restos de circovirus.
También es preciso recalcar que la fabricación de biosimilares no está al alcance de cualquiera: los requisitos de esterilidad y el cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación, solo lo cumplen unos pocos centros de producción europeos.
Por todo ello, el solicitante debe demostrar:
- las características moleculares y el perfil de atributos de calidad comparables al medicamento de referencia;
- el rendimiento y la consistencia del proceso de fabricación.
¿Cómo se compara la calidad de un biosimilar y su referencia?
La variabilidad de los atributos cualitativos del medicamento biosimilar (caracterización de la sustancia activa, perfil de impurezas…), no pueden ser superiores a la variabilidad entre los diferentes lotes del medicamento de referencia. No olvidemos que los medicamentos biológicos, tienen una variabilidad intrínseca entre lotes lo suficientemente importante como para que exista una autorización previa a su liberación: es decir, no son idénticos entre sí mismos.
Dado que se asume que es factible llegar a un biosimilar utilizando diferentes procedimientos, es lógico pensar que el perfil de impurezas sea diferente: restos de las células del banco utilizado, restos de ADN de las células utilizadas, restos de los reactivos utilizados… Por eso la Directriz EMA/CHMP/BWP/247713/2012 no los considera relevantes pero exigirá posteriormente una caracterización del riesgo que ello supone, a través de estudios clínicos y no clínicos apropiados.
¿Qué se compara exactamente en términos de calidad?
De acuerdo con el enfoque progresivo de la valoración de la biosimilitud, entre dos medicamentos biológicos, se debe llevar a cabo una caracterización fisicoquímica y biológica completa de la sustancia activa, algo crucial ya que será lo que marque el tipo de estudios clínicos y no clínicos exigibles posteriormente.
La caracterización físico química debe incluir una secuencia de aminoácidos igual entre ambos medicamentos, al igual que la secuencia de grupos carbono y amino terminales, puentes disulfuro y grupos sulfhidrilos libres.
Se critica muy a menudo que los medicamentos biosimilares de naturaleza proteica, pueden tener un patrón estructural distinto y por tanto, una eficacia distinta. Pues bien, la Directriz deja claro que las modificaciones post-traduccionales como por ejemplo: glicosilación, oxidación, desamidación…, deben caracterizarse adecuadamente. Los hidratos de carbono, si están presentes, deben ser comparados a fondo entre el biosimilar y su referencia; se incluirán los perfiles generales de glicanos y patrones de específicos del lugar de glicosilación.
La capacidad de alcanzar el efecto biológico del medicamento biosimilar, debe ser minuciosamente evaluada con el medicamento de referencia, como paso esencial para la caracterización del producto. Ello se lleva a cabo a través de ensayos como los de unión ligando-receptor, ensayos enzimáticos, ensayos basados en la actividad celular, etc.
También los perfiles de inmunogenicidad son estrechamente comparados, sobre todo si se trata de anticuerpos monoclonales, donde se deberán llevar a cabo estudios que evalúan la afinidad y capacidad de unión a su diana. Se debe comparar la capacidad de unión a los receptores de IgG FC (tales como FcγR, C1q, FcRn).
¿Qué pasa con los cambios durante la vida comercial del medicamento?
Toda autorización de medicamentos tiene un carácter blindado, de manera que cualquier modificación requiere una nueva autorización, para la que se debe aportar información proporcional a su magnitud o relevancia[5]. Es preciso recordar que algunos medicamentos de referencia como Remicade®, han sido sometidos a un sinfín de modificaciones de importancia mayor, que afectan a la calidad de su producción y al origen de sus materias primas y por extrapolación a su eficacia y seguridad, hasta el punto de ser un medicamento bastante distinto del primero que se autorizó; nadie ha protestado.
No resulta lógico cuestionar el ejercicio de comparabilidad que se hace en la eficacia y calidad de sus biosimilares, cuando se han aplicado cambios de igual magnitud sobre el medicamento de referencia.
Sobre la eficacia y seguridad de los biosimilares hay mucho que decir pero os emplazamos a la segunda parte de esta entrada. Continuará…
Entrada elaborada por José Manuel Paredero.
Farmacéutico de Atención Primaria
Gerencia de Atención Integrada de Guadalajara
