Continuando nuestra entrada anterior, seguiremos dando respuesta a algunas de las principales inquietudes que despiertan los biosimilares.
¿Cómo es el desarrollo preclínico de los biosimilares?
La mayoría de los biosimilares que se van a comercializar son productos derivados de proteínas, por eso la Directriz Europea que regula la metodología a utilizar en los ensayos no clínicos y clínicos para este tipo de productos, se considera de referencia.
En enfoque gradual “paso a paso” implica una comparación entre el biosmilar y su referencia que comienza con una caracterización estructural y físico-química, seguida de la determinación de la actividad biológica e impurezas y la evaluación de la estabilidad. De igual modo, no se podrán iniciar ensayos clínicos sin que existan previamente ensayos no clínicos donde se demuestre la biosimilitud.
Parte de estos estudios no clínicos pueden ser extraídos de los ensayos realizados para la caracterización del producto final, tales como:
- unión del fármaco a su diana/receptor
- transducción de la señal en las células diana
- actividad y viabilidad funcional de las células como resultado del mecanismo de acción
Los estudios deben ser lo suficientemente sensibles y específicos como para poder considerar no relevantes las diferencias encontradas con diferentes lotes del producto de referencia. Estos ensayos deben cubrir todo el espectro de aspectos farmacológicos / toxicológicos de importancia clínica para el producto de referencia y en función de la clase de producto.
Se consideran más sensibles los estudios in vitro que los estudios in vivo, quedando estos últimos relegados a las situaciones donde se precisen dilucidar aspectos que no pueden ser claramente determinados en estudios in vitro (ej. cuando se utilizan excipientes poco conocidos).
¿Qué ensayos clínicos deben realizarse con los biosimilares?
De acuerdo con el enfoque gradual, se debe comenzar con estudios de tipo farmacocinético (PK) y, si es factible, estudios farmacodinámicos (PD), seguidos de estudios de eficacia clínica (si procede), para llegar por último a los estudios de seguridad.
Los estudios farmacocinéticos son los más sensibles para detectar la diferencia entre el medicamento biosimilar y su referencia. Para su diseño, deberán seguir las directrices correspondientes (sobre farmacocinética y bioequivalencia). Como norma general serán estudios cruzados con voluntarios sanos, a dosis única, salvo que las dosificaciones del producto no lo hagan viable y se tengan que utilizar pacientes con dosificaciones múltiples.
Siempre que sea posible, los estudios PK se acompañarán de estudios PD con marcadores debidamente seleccionados; si con estos marcadores se permite establecer una comparabilidad inequívoca, no serán necesarios más estudios de eficacia pero esto no es lo normal por lo que, en general, se deberán llevar a cabo estudios adicionales, randomizados, doble ciego, de diseño paralelo, normalmente de no inferioridad.
¿Podemos esperar la misma eficacia de un biosimilar que de su referencia?
Sí, teniendo en cuenta el margen intrínseco de variabilidad de cualquier medicamento biológico
El propósito de los ensayos de eficacia es confirmar que el rendimiento clínico del biosimilar es comparable al del producto referencia y no deben ser utilizados para justificar diferencias en los atributos cualitativos del producto (por ejemplo, diferencias en el grado de pureza del producto). Para ello, la fijación de la variable principal en este tipo de estudios debe ser caracterizada teniendo en cuenta las directrices específicas para los diferentes tipos de biosimilares:
- Biosimilares de hormona folículo estimulante recombinante: la variable principal será el número de ovocitos recuperados; como alternativa puede ser no inferioridad en la tasa de embarazo tras al menos 10 semanas de la transferencia embrionaria»
- Biosimilares de interferón beta: medida por imágenes de RMN de las lesiones provocadas por la enfermedad y/o tasa de paciente con recaídas.
- Biosimilares de Eritropoyetina recombinante: proporción de pacientes que mantuvieron los niveles de hemoglobina dentro de un rango pre-especificado.
- Biosimilares de Heparinas de bajo peso molecular: número total de eventos de tromboembolismo.
- Biosimilares de Interferón alfa: la respuesta virológica medida por la proporción de pacientes con niveles indetectables de ARN del VHC por PCR cuantitativa en la semana 12.
- Biosimilares de Factor estimulante de colonias de granulocitos: profilaxis de la neutropenia grave después de la quimioterapia citotóxica en un grupo de pacientes homogénea
- Anticuerpos monoclonales destinados a terapia oncológica biosimilares: tasa de supervivencia libre de enfermedad o tasa global de supervivencia.
- Somatotropinas biosimilares: cambios en la velocidad de crecimiento
- Insulinas biosimilares: para el establecimiento de la biosimilitud entre análogos de insulina no se exigen estudios de eficacia basados en la medida de la HbA1c, debido a la falta de sensibilidad de esa variable para detectar diferencias entre dos insulinas.
De acuerdo con lo anterior, la demostración de eficiacia equivalente entre biosimialres y su referencia, no requiere ensayos clínicos de eficacia cuando los estudios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos son más sensibles a la diferencia entre ambos.
¿Cómo se evalúa la seguridad de un biosmilar?
La cantidad y tipología de estudios comparativos de seguridad que debe aportar un biosimilar dependerán de las reacciones adversas descritas en el resumen de características del medicamento de referencia (EPAR).
Se debe prestar atención a los posibles aspectos de seguridad derivados del uso de un procedimiento de fabricación diferente por parte del biosimilar, sobre todo a la inmunogenicidad y a las reacciones relacionadas con la infusión del producto.
El desarrollo de anticuerpos está influenciado por muchos factores, tales como el sistema de expresión en el que se produce la proteína, el sistema de purificación, o su formulación final. Muchos de ellos son detectables en la caracterización del producto o en los estudios preclínicos, tal como se ha visto anteriormente pero hay otros factores que influyen en la inmunogenicidad de proteínas que siguen siendo desconocidos e impredecibles. Por ello es necesario evaluarla clínicamente con estudios adecuados.
Para evaluar la inmunogenicidad se llevarán a cabo ensayos en paralelo y doble ciegos que permitan medir y comparar la respuesta inmune del biosimilar y su referencia, similares a los que tiene que hacer todo medicamento biológico.
Todos los medicamentos biosimilares están sometidos a un especial seguimiento poscomercialización, que irá en función del plan de gestión de riesgos con el que se ha puesto en el mercado. Siempre se debe presentar especial atención a los problemas de inmunogenicidad que se puedan declarar.
¿Cómo podemos identificar si un medicamento es un biosimilar?
No existe una identificación específica para biosimilares. Si se quiere conocer si un medicamento es biosimilar se puede usar el filtro correspondiente en el buscador de la AEMPS o de la EMA.
Todos los medicamentos biosimilares deben cumplir los mismos requisitos en cuanto etiquetado, ficha técnica y prospecto que los demás medicamentos. Cabe recordar que no se va a encontrar las siglas “EFG” en sus envases, puesto que no son “equivalentes farmacéuticos genéricos” y no son sustituibles por el farmacéutico en su dispensación en la oficina de farmacia (Véase artículo 89 de Real Decreto Legislativo 1/2015).
Por otro lado, al igual que el resto de medicamentos, todos los biosimilares comercializados después del 1 de enero de 2011, tienen que llevar el triángulo negro en su prospecto y en la información destinada a los profesionales sanitarios; ello indica que están sometidos a un seguimiento adicional desde un punto de vista de farmacovigilancia.
También hay que resaltar que su presencia en el mercado se utiliza para crear conjuntos de referencia y aplicar la correspondiente bajada de precios a los medicamentos con igual principio activo e idéntica vía de administración (Véase artículo 98 de Real Decreto Legislativo 1/2015).
Como conclusión, podemos decir que disponemos de un procedimiento eficaz para evaluar la autorización de medicamentos, acorde con los conocimientos científicos actuales, independientemente de su origen, fabricante o responsable de comercialización. Los profesionales sanitarios tenemos una responsabilidad importante a la hora transmitir su credibilidad a los pacientes, canalizando la notificación de los riesgos asociados a la utilización de un medicamento por el canal profesional habilitado para ello.
Entrada elaborada por José Manuel Paredero.
Farmacéutico de Atención Primaria
Gerencia de Atención Integrada de Guadalajara
