Patologías del artículo científico: a propósito del azúcar

 Canta Manu Chao, en su justamente celebrado álbum ‘Clandestino’, un verso obvio y rotundo que a menudo acude a mi memoria. Y es que, ciertamente, “… en este mundo hay mucha confusión …”. No soy el único obsesionado con ella. El añorado neurólogo y escritor Oliver Sacks la citó en uno de sus títulos ya clásicos. También los bioestadísticos tratan de gestionarla a través de sus conocidas variables. E incluso se recuerdan famosos que han sentido el poder confundidor de factores tan cotidianos como la mismísima noche. Así pues, en este mundo abunda la confusión, lo que incluye de forma inevitable al proceloso mundo de la literatura científica.

Tampoco del organismo humano puede decirse que sea un dechado de claridad. Siempre persiguiendo delicados equilibrios (del hídrico al postural, del ácido-base al mental) constantemente amenazados a izquierda y derecha por ese tenaz enemigo del orden que los físicos llaman entropía y los clínicos enfermedad. De este modo, una percepción equilibrada de la alimentación perdería su estatus no sólo por el rechazo sistemático presente en la anorexia, sino también por la ingestión compulsiva que caracteriza a la bulimia. Un ejemplo de dualidad, entre tantos otros, con que acostumbramos a clasificar nuestro estado de salud, léase hiper/hipo-tensión, leucocitosis/leucopenia, hipertricosis/alopecia…

Los artículos científicos comparten la característica, al menos hasta la fecha, de ser planificados, elaborados y publicados por personas de carne y hueso, lo cual les hace de algún modo partícipes de nuestra propia naturaleza, con sus glorias y villanías, sus equilibrios precarios y sus acechantes desórdenes patológicos, unas veces por defecto, otras por exceso. Analicemos pues, brevemente, dos casos clínicos de artículos científicos ligados al ámbito de la diabetes. Ambos presentan preocupantes signos de alarma, precisando de un cuidadoso juicio clínico con adecuado tratamiento.

CASO 1. El informe principal del ensayo EMPA-REG OUTCOME se publicó en septiembre de 2015 en The New England Journal of Medicine, presentando resultados muy llamativos. En pacientes diabéticos mal controlados y con enfermedad cardiovascular establecida, la adición de empagliflozina al tratamiento antidiabético habitual mostró frente a placebo una reducción relativa del riesgo del 14% [HR=0,84 (IC95% 0,74-0,99)] en la variable combinada principal (muerte cardiovascular + infarto e ictus no fatales). Así mismo, se comunicaron resultados positivos en otras variables secundarias o exploratorias, tales como hospitalización por insuficiencia cardiaca, mortalidad global y mortalidad cardiovascular.

Con la información del artículo científico como situación de partida, BIT Navarra inició una investigación que permitiera calibrar el verdadero alcance y fiabilidad de sus conclusiones. El primer objetivo fue tratar de acceder al Clinical Study Report, el informe completo del estudio. Para ello se contactó con la Agencia Europea del Medicamento y con una plataforma de cesión de datos vinculada al fabricante. Por desgracia, ambos intentos resultaron completamente infructuosos.

En un segundo momento se procedió a analizar el contenido del protocolo y material suplementario del artículo, además de otras fuentes. Este trabajo puso de manifiesto varios aspectos destacables: 1) Los conflictos de interés no se limitaban a los declarados por los investigadores del ensayo, sino que alcanzaban al máximo responsable del Data Monitoring Committee, organismo a priori independiente. 2) La necesaria confidencialidad del análisis intermedio de los datos del ensayo, utilizado por la FDA para la autorización de empagliflozina, fue violada gravemente. 3) Tanto el protocolo como el plan de análisis experimentaron cambios relevantes a lo largo del desarrollo del ensayo, algunos de los cuales repercutieron de forma decisiva en la significación estadística del resultado principal. 4) Los beneficios hallados con empagliflozina en la población completa del ensayo no se observaron en los pacientes reclutados en Europa y Norteamérica, precisamente las regiones más similares a nuestro entorno. 5) La superioridad estadística encontrada se reveló poco robusta a la vista de los análisis de sensibilidad publicados, y en modo alguno podría interpretarse como superioridad clínica demostrada. Por otro lado, el diseño adaptativo escogido para el ensayo presenta múltiples inconvenientes.

Juicio clínico: Articupenia, enfermedad insidiosa caracterizada por déficit o sesgo importante de información en el artículo principal de un ensayo.

Tratamiento propuesto: Dosis única de investigación independiente, rigurosa y transparente.

CASO 2. Un equipo de revisores Cochrane identificó 8 artículos potencialmente elegibles para ser incluidos en su revisión, liderados por un mismo investigador. Al ser analizados en detalle, se descubrió que en realidad procedían de sólo dos estudios, motivo que condujo a retractar los otros seis artículos duplicados. Ante la falta de colaboración por parte del responsable y con objeto de descartar la existencia de un fraude más amplio, en una segunda etapa se valoró el conjunto de la producción científica de dicho autor, entre los más prolíficos a nivel mundial en el ámbito clínico de la diabetes.

Con fecha 20/09/2015 se identificaron en PubMed 86 ensayos clínicos liderados por este investigador, la mayor parte con antidiabéticos, de los cuales 47 (54,7%) mostraron fuertes indicios de publicación duplicada (provendrían de sólo 17 estudios reales). Las 26 revistas afectadas, vinculadas a 10 editoriales diferentes, fueron informadas inmediatamente. Un año más tarde, el balance provisional es de 14 artículos ya retractados o en proceso de corrección.

Juicio clínico: Articucitosis, infección del artículo que provoca su replicación descontrolada según los patrones de crecimiento tumoral.

Tratamiento propuesto: Bolus intravenoso de investigación independiente, rigurosa y transparente, con dosis diarias elevadas de adecuados estándares éticos. El tratamiento se recomienda ‘para toda la vida’.

Canta Manu Chao, en su justamente celebrado álbum ‘Clandestino’, un verso rotundo pero nada obvio que a menudo acude a mi memoria: “… todo es mentira en este mundo …“. Por el momento negaremos la mayor aunque, bien mirado, será prudente dejar todas las opciones abiertas. Ya saben, en este mundo hay demasiada confusión.

Entrada elaborada por Luis Carlos Saiz Fernández. Coordinador de Investigación en Farmacoterapia.

El autor trabaja actualmente en el Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional