Idas y venidas en la evidencia de los fármacos para la COVID-19
La llegada de la pandemia por COVID-19 ha supuesto un verdadero reto en el abordaje diagnóstico, clínico y de tratamiento de la enfermedad. Desde el punto de vista de la farmacología, en un primer momento se puso el foco en el ciclo de replicación viral y en cómo se comporta el virus en nuestro organismo, para establecer unas potenciales dianas terapéuticas. Posteriormente, la evolución de la pandemia nos ha demostrado que la respuesta viral no es la única predominante en el desarrollo de la enfermedad. Existe un componente inmunológico, y una fase de respuesta hiperinflamatoria en los casos más graves, además de un estado procoagulante en los pacientes que la sufren; todo esto obliga a focalizar el abordaje terapéutico en terapias que sean capaces de paliar todas estas manifestaciones clínicas. A pesar de lo que ya conocemos de la enfermedad, aún no se ha encontrado una terapia verdaderamente eficaz para el tratamiento de la COVID-19. Actualmente existe una batería de fármacos con eficacias dispares.
El péndulo de la hidroxicloroquina
Desde el minuto 1, la cloroquina e hidroxicloroquina (HCQ), se posicionaron como terapias disponibles, principalmente por su eficacia in vitro como modificador del ph endosómico e inhibidor de la fusión, planteada en diversos estudios. El uso de estos fármacos (con indicación principal: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, y profilaxis y tratamiento de malaria) fue exponencial en el inicio, debido a varios factores: la inicial plausibilidad del mecanismo propuesto, el fácil acceso al mismo, el bajo coste, la corta duración del tratamiento y los aparentemente asumibles efectos adversos. Sin embargo, los estudios prospectivos diseñados para evaluar su eficacia…comenzaron a evidenciar que la eficacia real de estos fármacos, era bastante cuestionada.
Es curioso observar qué impacto ha tenido en el medio en el que nos movemos, el ‘fenómeno hidroxicloroquina’, o lo que algunos autores han denominado ‘el péndulo de la hidroxicloroquina’. En una etapa inicial de la pandemia se posicionó al fármaco como ‘milagroso’. A esto contribuyó la publicidad que hizo Trump sobre el medicamento y el impacto que tuvo en redes sociales, o el controvertido estudio de Gautret en el que se testó HCQ + azitromicina con unos resultados aparentemente “positivos”. A finales de marzo la FDA llega a incluir el fármaco en la lista de medicamentos en situación de desabastecimiento.
Pero, en abril, el péndulo cambia de orientación y se empieza publicar que la HCQ posee efectos adversos a nivel cardiaco, (puede potencialmente incrementar el intervalo QTc, sobre todo cuando se combina con otros fármacos que poseen también esta capacidad de provocar arritmias, como precisamente la azitromicina, con la que se estaba utilizado en combinación). A finales de mayo, Mehra y colaboradores publicaron en The Lancet el famoso estudio en el que se evidencia el mayor riesgo de arritmias y mortalidad en pacientes con COVID-19 en tratamiento con HCQ y macrólidos, ‘demonizando’ de alguna manera el fármaco antipalúdico. De hecho, estos datos llevaron en su día a la OMS a suspender de forma cautelar el brazo HCQ del ensayo SOLIDARITY, hasta confirmar más datos de seguridad. A principios de junio, los autores de este ensayo, se retractan de los datos publicados por la ilegitimidad de los mismos.
Actualmente HCQ se presenta como un fármaco no tan dañino a nivel cardiaco como se apuntaba en los meses de abril y mayo, pero que ha resultado ser ineficaz en el tratamiento de la COVID-19. En la actualidad las guías clínicas, no recomiendan el uso de este antipalúdico en paciente hospitalizado, o ambulatorio; ni en monoterapia ni combinado con macrólidos. De hecho las ramas de tratamiento de HCQ en los dos grandes ensayos que se están llevando a cabo en la actualidad para conocer los tratamientos eficaces en COVID-19 (ensayo RECOVERY del Reino Unido, y ensayo SOLIDARITY cuyo promotor es la OMS); ambos han suspendido las ramas de tratamiento con HCQ.
Y ¿qué ocurre con Remdesivir?
Remdesivir es un análogo de nucleótido que interfiere con la polimerización del ARN del virus. Se desarrolló inicialmente como tratamiento para la enfermedad del virus del Ébola, pero presenta también actividad in vitro frente a otros virus, incluyendo el coronavirus. Ha sido autorizado en el tratamiento de paciente con COVID-19 grave. Merece la pena destacar el ensayo pivotal ACTT-1, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo cuya variable principal fue el tiempo hasta recuperación (10 días vs 15 días, p<0,001), resultado estadísticamente significativo en paciente grave; pero no en paciente con instauración de ventilación mecánica u Oxigenación por Membrana Extracorpórea (ECMO). Además, no se demostró mejora en variables de mayor relevancia clínica como la mortalidad. Por tanto, el beneficio clínico se confirma de forma muy limitada: se adelanta la recuperación… de los que se recuperan. Esta ausencia de beneficio significativo en mortalidad en el estudio ACTT-1 es coherente con el mismo resultado en el estudio previo de Wang et al. y con estudios de otros autores, así como con el ensayo SOLIDARITY, que en una reciente actualización, incluye a Remdesivir como uno de los fármacos que no ha demostrado eficacia en variables finales, como la mortalidad.
Y ¿con Tocilizumab?
Tociluzumab es agente inmunosupresor, inhibidor de la IL-6 autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide y el síndrome de liberación de citoquinas asociado al tratamiento con CAR-T (terapia anticancerígena con células T con receptores quiméricos de antígenos). En la actualidad hay tres grandes estudios en marcha, promovidos por el laboratorio comercializador, los ensayos COVACTA, EMPACTA (en minorías étnicas) y REMDACTA (tocilizumab en combinación con remdesivir). Los datos obtenidos muestran eficacias ‘descafeinadas’, y van en consonancia con otros estudios más independientes como el recientemente publicado en JAMA, donde se evidencia que no existe diferencia significativa en la variable empeoramiento clínico a los 14 días en el brazo tocilizumab vs el brazo tratamiento estándar.
Y ¿qué ocurre con los corticoides?
Con los corticoides el péndulo ha girado ‘en sentido contrario’ al de la HCQ. Al comienzo de la pandemia, hubo debate sobre su papel en la terapia, extrapolando la evidencia disponible hasta ese momento sobre la corticoterapia en otros virus respiratorios como SARS y MERS, y no se recomendaba su uso. Así lo indicaban estudios como el de The Lancet, o la propia OMS. En documentos posteriores se observa que el discurso se modifica, como por ejemplo en el documento de Manejo clínico de paciente COVID en el ámbito hospitalario, del Ministerio de Sanidad, en el que se instaba a valorar de forma individualizada el uso de este tipo de fármacos.
El punto de inflexión, fue la publicación de los resultados preliminares del brazo con dexametasona del ensayo RECOVERY. Se trata de un ensayo abierto, aleatorizado 1:2, controlado con placebo, en el que se testó dexametasona 6mg una vez/día hasta 10 días o hasta alta, con variable principal final: mortalidad por cualquier causa. En él se evidenció diferencia significativa a favor de la rama dexametasona, con mayor beneficio en pacientes con ventilación mecánica y en aquellos con necesidad de oxígeno.
Derivado de esta evidencia, en septiembre la EMA ha emitido un comunicado respaldando el uso de dexametasona en adultos que estén requiriendo soporte respiratorio. E incluso informa de que los laboratorios comercializadores podrán, previa solicitud por los cauces habituales para este propósito, solicitar la inclusión de esta indicación en sus fichas técnicas. Igualmente, en el reciente comunicado de la OMS se indica que hasta la actualidad, sólo los corticoides han demostrado evidencia en paciente COVID grave o crítico.
En consonancia con lo anteriormente comentado, este metaánalisis posiciona a los corticoides como los únicos medicamentos, hasta ahora, con evidencia alta/moderada que han demostrado beneficio en la necesidad de ventilación mecánica, o duración de la estancia hospitalaria, y en variables finales como mortalidad.
¿Qué otros tratamientos están siendo investigados?
Están en marcha el ensayo ACCT-2 que evalúa la eficacia de remdesivir y baricitinib (un inhibidor selectivo y reversible de la Janus quinasas 1 y 2 – JaK1 y JaK2 -, actualmente comercializado para el tratamiento de la artritis reumatoide, que podría tener un papel reducir la tormenta de liberación de citocinas inflamatorias), frente a remdesivir en monoterapia.
Como novedad, en paciente ambulatorio la FDA ha concedido recientemente el uso de emergencia a banlanivimab, y al combo casirivimab e imdevimab, para pacientes COVID-19 leve o moderada.
… continuará…
Entrada elaborada por Carmen Herrero Domínguez-Berrueta. Farmacéutica de Atención Primaria de la Dirección Asistencial Noroeste de Madrid.La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que desarrollan su actividad profesional.
Esta entrada ha sido elaborada como resumen de la intervención en «Encuentro en la red». Sefap 2020
