“He visto cosas que vosotros no creeríais. Atacar naves en llamas más allá de Orión. He visto rayos-C brillar en la oscuridad cerca de la Puerta de Tannhäuser. Todos esos momentos se perderán en el tiempo, como lágrimas en la lluvia. Es hora de morir.”
Roy Batty. Blade Runner (Ridley Scott, 1982)
Del mismo modo que las experiencias de Roy, los recuerdos de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer se pierden… como lágrimas en la lluvia.
Capítulo 1. Gente en sitios
El Alzheimer es una enfermedad neurológica progresiva e irreversible que afecta al cerebro produciendo la muerte de las neuronas, causando un deterioro de todas las funciones cognitivas. La primera mención a la enfermedad de Alzheimer la tenemos de boca de Emil Kraepelin, padre de la psiquiatría moderna y mentor de Alois Alzheimer, en 1910. Fue en referencia a un extraño caso de demencia temprana que su discípulo había identificado en la primera paciente de la que se tiene registro con esta patología, Auguste Deter.
Son años importantes para el desarrollo del concepto de mente y cerebro. En 1906, Ramón y Cajal recibió el premio Nobel compartido de medicina por su descripción de la sinapsis neuronal. Sigmund Freud continuaba en activo tras el desarrollo de la metodología psicoanalítica y se estaba gestando la forma en que entendemos el cerebro en la actualidad, ese órgano físico en el que se desarrolla la personalidad y la psique del individuo.
No se sabe a ciencia cierta cuál es la causa de la Enfermedad de Alzheimer (EA) y el diagnóstico certero es únicamente post mortem, pero desde su descripción inicial cada vez conocemos más sobre qué ocurre en el cerebro de una persona con EA.
Se han propuesto varias teorías al respecto, aunque ninguna de ellas explica de una forma plenamente satisfactoria la enfermedad. Durante los años 60 se creyó dar con la clave al describirse las placas β-amiloide, pero éstas no eran exclusivas de la EA; podían darse casos en que los pacientes fuesen diagnosticados de EA por su clínica, pero no tuviesen una afectación β-amiloide significativa. Poco a poco se fueron añadiendo nuevos agentes y mecanismos. Cada uno de los grupos de investigación ha defendido cada uno de ellos como causa única y central de la enfermedad. En los últimos años, cada vez más investigadores apuestan por una visión holística en la que se interpretan como epifenómenos a un proceso central aún desconocido.
Consultando la extensa bibliografía al respecto, se tiene la sensación de ser ese físico cuántico tratando de buscar un gato negro en una habitación a oscuras… Un gato que, en realidad, no está ahí.
Porque más allá de la teoría colinérgica, que relacionó el déficit de este neurotransmisor con la sintomatología de la EA, poco se ha avanzado en cuanto a tratamiento en los últimos 40 años. De acuerdo con ésta, la clínica de la enfermedad sería consecuencia del déficit colinérgico debido a la muerte neuronal, específicamente en regiones como el hipocampo y la corteza prefrontal.
Ante la imposibilidad de tratar lo que se consideraba la causa -las placas de amiloide-, se centraron los esfuerzos en desarrollar medicamentos que estimulasen o supliesen estas vías dañadas. Así surgen los cuatro medicamentos disponibles hasta la fecha con indicación en la EA (donepezilo, rivastigmina, galantamina y memantina), que ya en los ensayos pivotales demostraron ser solo ligeramente mejores que placebo. Pero como a falta de pan, buenas son tortas, continuaron formando parte del arsenal terapéutico, independientemente del coste que suponen tanto a nivel económico como en la calidad de vida de los pacientes debido a sus efectos adversos.
Donepezilo, rivastigmina y galantamina son inhibidores de la acetilcolinesterasa, aumentando el nivel y la duración de acción de esta enzima en el cerebro. Están aprobados para el tratamiento sintomático de la EA leve-moderada/grave. Su efecto en el estado global y funciones cognitivas y de calidad de vida de los pacientes es, en el mejor de los casos, modesto. Los efectos que pueden tener más impacto, como la mejora de la calidad de vida del paciente o el retraso de su institucionalización, son limitadas y poco concluyentes, lo que lleva a recomendar evaluaciones periódicas semestrales para asegurar su eficacia y seguridad y mantenerlas únicamente si la puntuación del MMSE se mantiene por encima de 10 puntos.
Por su parte, memantina es un agonista parcial no competitivo de los receptores NMDA aprobado para pacientes en grado avanzado de la enfermedad (MMSE<20 puntos). Tal y como menciona la última revisión Cochrane al respecto (2019), el beneficio clínico es pequeño y los resultados están basados en estudios de calidad alta de múltiples ensayos en miles de pacientes.
Capítulo 2. Vive la France!
En un acto de valor, la Haute Autorité de Santé (HAS) francesa se hace eco en 2018 de la falta de utilidad de estos medicamentos en el tratamiento a largo plazo y del impacto de efectos adversos y decide retirarles a todos ellos la financiación pública.
Esta decisión del HAS no hizo sino formalizar una tendencia manifiesta de la sociedad médica francesa. A pesar de ello, no estuvo exenta de polémica y se enfrentaron a duras críticas de las sociedades de profesionales, que clamaban contra la decisión ministerial por dejar desahuciados a pacientes necesitados de medicación. Si bien es cierto este último punto (que los pacientes necesitaban un tratamiento, aunque probablemente no este), una vez valorado el escaso efecto terapéutico frente al coste y los efectos adversos asociados, la decisión no podía ser otra.
Por otra parte, no hacían sino formalizar la progresiva falta de uso en el país, en el que las prescripciones se habían reducido un 86% en los 10 años previos. Un análisis de la revista Prescrire dos años después demostró que el Apocalipsis que presagiaban las asociaciones de neurólogos no era tal, y que de hecho esta medida solo supuso una disminución del 18% en las prescripciones desde 2018.
Llegados a este punto, conviene equilibrar lo que creemos con lo que sabemos…
¡Continuará!
Entrada elaborada por Javier Hernández Goikoetxea. Farmacéutico de Atención Primaria. Subdirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Servicio Madrileño de Salud.
La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que desarrollan su actividad profesional.
