En la entrada anterior vimos que la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurológica, progresiva e irreversible, que se describe en los albores del siglo 20 y que, pese a los avances técnicos, su etiología no acaba de estar clara.
En esta entrada veremos qué se sabe sobre los nuevos tratamientos esta enfermedad; los acticuerpos monoclonales.
Capítulo 3. Todo a la vez en todas partes
Creemos (se cree) que la causa de la enfermedad de Alzheimer es la presencia de las placas de β-amiloide. Posiblemente también los ovillos neurofibrilares, que comentaremos más adelante, y la falta de equilibrio entre síntesis anómala y eliminación. ¿Causa o epifenómeno?
Este daño tisular se traduce en una disminución de la síntesis, transporte y liberación de acetilcolina en las sinapsis neuronales en zonas concretas.
- Sabemos que una parte minoritaria de la enfermedad de Alzheimer, de inicio temprano (5%), tiene una carga genética determinante (cromosoma 21 para APP, cromosoma 14 para presenelina 1 y cromosoma 1 para presenelina 2). En la EA de inicio tardío, se han identificado condicionantes genéticos como el alelo ApoE έ4, que en su presentación homocigótica aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad hasta en un 40%.
- Sabemos que la mitocondria y su relación con el estrés oxidativo (ROS) y el síndrome metabólico puede jugar un papel central, o al menos, coadyuvante.
- Consecuencia de este estrés oxidativo, y de forma paralela al mismo, se ha estudiado la implicación del sistema inmune, con los astrocitos y microglía en el centro de la teoría del inflamosoma.
Hay quien se ha aventurado a hablar de un nuevo tipo de diabetes, la DM tipo 3 (o cerebral), ya que se han detectado trazas de mRNA en partes del cerebro sugerentes de una síntesis local de insulina. No se sabe hasta qué punto ésta puede tener un papel activo en el desarrollo de la EA, pero esto no ha evitado que se prueben todos los ADNIs (o incluso la insulina intranasal) disponibles para su tratamiento. Si hablamos de diabetes, aunque sea de una entidad tan novedosa para la mayoría de nosotros como la DM tipo 3, es inevitable hablar de los iSGLT2. Efectivamente para sorpresa de nadie liraglutida parece tener también su hueco en la terapéutica de la enfermedad de Alzheimer
Por supuesto, y hablando de diabetes, es de vital importancia el microbioma y su relación con las patologías mentales. Va a ser cierto que somos lo que comemos.
No olvidemos el sueño. Dormir también es importante porque durante el descanso (y el ejercicio) se facilita la eliminación de material anómalo al aumentar el flujo sanguíneo cerebral.
Hace ya unos años que ha ido tomando fuerza la hipótesis adicional de las proteínas tau hiperfosforiladas. Estas proteínas estabilizan los microtúbulos que transportan los neurotransmisores a lo largo del axón. Su hiperfosforilación impide su acción, llevando a la degeneración de la célula. Si bien aparece en la EA, no es exclusiva de esta, apareciendo en otros tipos de demencia, como la frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy o enfermedad de Creutzfeld-Jakob.
Pero, como indicábamos, la atención y el dinero de los últimos 16 años se han centrado en el área de estudio de la placa β-amiloide.
Según esta teoría, postulada como eje central de la enfermedad de Alzheimer, el depósito de polímeros de fragmentos aberrantes de la proteína APP sobre vasos y neuronas junto con la incapacidad de astrocitos y microglía para eliminarlas, sería la causa de los efectos deletéreos posteriores sobre microtúbulos, neurotransmisión, mitocondrias y demás epifenómenos.
En cualquier caso, su identificación no es patognomónica, pudiendo encontrarse en cerebros de sujetos con deterioro cognitivo moderado en el momento de su fallecimiento o ausente en pacientes con alto deterioro identificado como enfermedad de Alzheimer.
Consecuencia de la investigación en este campo ha sido el desarrollo de anticuerpos monoclonales con diana específica en las estructuras amiloides tanto solubles como insolubles. El objetivo es marcarlos para facilitar su eliminación por las células inmunes.
Si bien la responsabilidad de la proteína amiloide quedó establecida en 2006, todos los intentos por demostrar la mejora cognitiva asociada a la eliminación de estas placas han sido en vano hasta la fecha. Y esto incluye los resultados obtenidos por los dos únicos tratamientos de este tipo aprobados a día de hoy por la FDA, aducanumab y lecanemab* (donanemab* aún no ha sido aprobado… pero tiempo al tiempo).
Capítulo 4. Muchos son los llamados, mas pocos los elegidos (Mateo 22,14-16)
Realizando la pregunta PICO (paciente, intervención, comparador y resultado) para los anticuerpos monoclonales con indicación para la EA obtenemos los ensayos clínicos descritos en la tabla:
De entrada, antes de ahondar en los EC, surgen varias preguntas…
Se trata de pacientes jóvenes, relativamente jóvenes al menos, con diagnóstico reciente de EA temprana confirmada mediante PET o Aβ1–42 en LCR.
Cabe plantearse si a estos sujetos cabe denominarlos “pacientes” en su concepción clásica, ya que como tales, no padecen aún de una enfermedad clara. Tienen indicios (Aβ1–42, PET) de placas amiloides, pero no se fijan límites a la extensión de la lesión; y los límites asociados al deterioro cognitivo son, en el mejor de los casos, vagos.
Porque… las variables principales y secundarias consideradas fueron diseñadas para identificar fases más avanzadas de la enfermedad, y su potencia a la hora de identificar deterioros cognitivos leves es escasa o nula (miden deterioro cognitivo, funcional o ambos en diferentes áreas, incluso en forma de variables compuestas)
Lo más probable es que se trate de individuos de clase media-alta, con un nivel educacional acorde, en los que identificar deterioros cognitivos leves sea posible (tanto por capacidad para identificarlo como por disponibilidad de recursos económicos). Nótense todos los condicionantes biopsicosociales implícitos en la última frase.
Efectivamente, si se observa la composición racial de las muestras poblacionales, hay una sobrerrepresentación de la población blanca acomodada, aquella con acceso a la salud. A pesar de haberse realizado algunos de los EC en más de 20 países, en la mayoría de ellos no existe la posibilidad de acceso a la salud universal y gratuita, siguiendo el modelo estadounidense donde tienen acceso a los sistemas de salud quienes tienen un cierto estatus económico social. Las mal llamadas minorías étnicas de población asiática, latina y afrodescendiente, cuyos condicionantes sociales hacen que accedan a las estructuras sanitarias únicamente en estados avanzados de la enfermedad, quedan por tanto infrarrepresentadas.
Por otro lado, en una enfermedad de curso crónico en que los síntomas iniciales se manifiestan una vez el daño lleva más de diez años gestándose y entre 7 y 12 años de evolución desde este momento (unos 20 años de deterioro en total), se plantea la duda de hasta qué punto 18 meses en fase inicial de la enfermedad, que es el periodo que ocupan estos EC, pueden ser representativos de nada algo.
Centrando nuestra atención en el primero de los anticuerpos aprobados por la FDA, aducanumab, (la EMA aún defiende su posición incólume y resiste a la presión cual aldea gala) vemos irregularidades desde el principio.
Pero esto lo dejamos para la siguiente entrada del blog.
¡Continuará!
* Donanemab fue finalmente autorizado por la FDA el pasado 2 de julio de 2024. La EMA, por su parte, aún no se ha pronunciado al respecto y continúa sin aprobar lecanemab ante la falta de garantías de eficacia y seguridad
Entrada elaborada por Javier Hernández Goikoetxea. Farmacéutico de Atención Primaria. Subdirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Servicio Madrileño de Salud.
La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que desarrollan su actividad profesional.
