Decíamos en la entrada anterior que, a poco que analicemos la información disponible sobre los ensayos del primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer, se apreciaban ciertas… irregularidades.
Veámoslas a continuación.
En primer lugar, se les permitió saltarse los estudios de fase II: de ahí que tanto en el EC EMERGE como en el ENGAGE se trabajase con dos dosis, para tratar de dilucidar la más efectiva.
Ambos estudios se hicieron de forma simultánea (ENGAGE inició pocos meses después de EMERGE) pero obtuvieron resultados totalmente contradictorios. Mientras que EMERGE mostró cambios estadísticamente significativos tanto en las variables primarias como secundarias, en el caso de ENGAGE no se consiguió demostrar efecto en unas ni en otras.
Esto plantea aún más dudas en cuanto a la sensibilidad de las variables seleccionadas para identificar variaciones significativas en deterioro cognitivo o funcional, según correspondiese.
En lo que sí que fueron consistentes fue en el perfil de seguridad. En ambos casos se identificaron ARIAS (amyloid related imaging abnormalities) tanto edemas y derrames como hemorragias y hemosiderosis (ARIA-E y ARIA-H respectivamente), con mayor incidencia de ambas en pacientes homocigotos para ApoEέ4.
Aún con todo, a aducanumab se le concedió la aprobación por la vía acelerada, un programa especial regulado por la FDA desde 1992 que proporciona un acceso más temprano a terapias dirigidas contra enfermedades graves con necesidades médicas insatisfechas pero cuya eficacia se sustente en ensayos clínicos que utilizan como objetivo primario marcadores subrogados, siempre que sea razonablemente probable que estos predigan un beneficio clínico.
Habría que plantearse si, a pesar de la dureza de la enfermedad y la carga económica, social y familiar que implica, podemos calificarla de enfermedad grave y de si efectivamente presenta necesidades médicas insatisfechas que esta nueva medicación viene a cubrir.
El tema de la plausibilidad, la mejoría o disminución del deterioro cognitivo asociado a la eliminación de la placa de β-amiloide, parece ser consistente si damos por válido el axioma central de las placas de β-amiloide.
Aún a pesar de todas las irregularidades que hemos explicado, la compañía promotora informó que 318 pacientes del ensayo EMERGE, tratados con altas dosis de aducanumab y portadores de ApoE4, mejoraban en las escalas de demencia frente a placebo.
Si se les hubiese dejado más tiempo, un poquito, solo unos meses más… Habrían dado tan buenos resultados como sus compañeros del estudio ENGAGE
La tensión llegó a tal punto que, en noviembre de 2020, tras 10 votos en contra y 1 abstención de los miembros del Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee (un órgano consultivo externo a la FDA cuyas decisiones no son vinculantes pero que suelen adoptarse), 3 de ellos dimitieron al no querer verse vinculados a la aprobación de aducanumab. Esto ha obligado a la FDA a publicar varios artículos justificando su decisión.
En cuanto a la EMA, se deniega la autorización de comercialización a finales de 2021 al considerarse que no se demuestra relación entre la eliminación de la placa de β-amiloide y la mejoría clínica, los resultados contradictorios de los ensayos clínicos y la incertidumbre que genera el manejo clínico de las ARIAs. Esto llevó a la retirada de la solicitud de comercialización de aducanumab en abril de 2022.
El capítulo final está aún por ser escrito*, y depende del ensayo clínico de confirmación de beneficio clínico que la compañía tendrá que demostrar antes de 2029. Anotad este año en vuestra agenda.
Lecanemab*, por su parte, ha experimentado una aprobación en dos fases. En una primera fase, recibió aprobación por la vía acelerada en enero de 2023, ratificada por la vía tradicional tras EC de confirmación en julio de 2023. Actualmente se encuentra en fase extendida de 4 años.
La dinámica de análisis de datos se repite en todos los EC, independientemente del fármaco. En ellos, se analiza tanto la evolución de la extensión de la placa de β-amiloide como la variación en la variable principal seleccionada.
Posteriormente, se convierten diferencias absolutas de variables cuantitativas discretas en tasas; en este caso, de empeoramiento.
Un ejemplo.
- La variable principal seleccionada para el Lecanemab es CDR-SB, que mide el deterioro cognitivo y funcional en 6 áreas. La máxima puntuación que se puede obtener es 18 (peor valor), frente a 0 (mejor valor).
- Se sientan las bases de la población de estudio en cada uno de los grupos, tratamiento vs placebo. La mediana es de 3,17±1.34 en el grupo tratamiento y 3.22±1.34 en el grupo placebo.
- El rango de distribución de los datos iniciales en ambos grupos es de 0.5 a 8-8,5 (según sea fármaco o placebo).
- Tras 18 meses de tratamiento, ambos grupos han sufrido un empeoramiento (recordemos que la medicación está diseñada para frenar, pero no detener el avance de la placa), de 1.21 puntos en el caso de lecanemab y 1.66 en el caso de placebo, es decir…una diferencia de 0.45 puntos.
- Estos 0.45 puntos apenas suponen un 3% de la escala global de medida de 18 puntos. Es más, las características de ambas poblaciones tras 18 meses de tratamiento y placebo, son indistinguibles de las de esa misma población al principio del tratamiento.
Sin embargo, lo publican como una ralentización significativa del deterioro del 27% ((0.45/1.66)*100), equivalente a 5 meses de autonomía (18 meses*0.27).
Este mismo análisis se hace para todas las variables, primarias y secundarias en los cuatro EC que comentamos aquí.
Volviendo a lecanemab, aun con todo lo expuesto, la decisión del panel fue unánime:
«Overall, the study demonstrated clearly that this is an effective treatment”
Es decir, “de forma general, el estudio demuestra claramente que se trata de un tratamiento efectivo”.
Esta afirmación genera sentimientos contradictorios. Entre un sentimiento de desenlace inevitable, sorpresa por estar en lo correcto y frustración por constatar las dinámicas subyacentes.
Tres días después de su aprobación, recibía el “black box security warning”, fijando la obligación de realizar análisis ApoE έ4 a todos los candidatos a recibir la medicación debido al mayor riesgo de incidencia de ARIAs en esta población.
El caso de donanemab es ligeramente diferente. Su población es ligeramente mayor, con una patología más avanzada y se estratifica a los pacientes también en función del componente tau, previamente identificado como factor de riesgo. En un primer ensayo son sinceros: no consiguen la puntuación mínima que habían decidido para determinar la significación clínica a pesar de conseguir reducción estadística en la extensión de la placa de β-amiloide.
Lo que sí que consigue demostrar es un aumento del volumen ventricular. En otras palabras, una reducción del tamaño encefálico.
Como no puede ser de otra forma, se concluye que a pesar de los efectos adversos (ARIAs fundamentalmente) y de no haber conseguido el efecto deseado, son necesarios nuevos estudios para estudiar la eficacia y seguridad.
Las conclusiones del estudio de 18 meses son calcadas a las de aducanumab y lecanemab… Las diferencias absolutas son, en el mejor de los casos, modestas e inferiores a la menor diferencia clínicamente significativa.
Capítulo 5. Mark Twain: Mentiras, sucias mentiras y significación clínica
La conclusión general es que ninguno de estos anticuerpos monoclonales ha demostrado beneficio clínico significativo y que aún no existen métodos estandarizados de estimación de la relevancia clínica.
Ya a mediados de 2022 se actualizó, con la última información disponible, un metaanálisis en que se consideraban los resultados de los estudios sobre anticuerpos anti β-amiloide disponibles. La conclusión no cambió: no hay prueba de cambios sustanciales en las variables principales a lo largo de 40 brazos de 14 ensayos.
La pregunta es inevitable: ¿qué está fallando? Si estaba claramente definido que el causante de la EA es la placa de β-amiloide, ¿cómo es que, al facilitar la eliminación mediante el marcaje inmune, el resultado sea tan exiguo?
Capítulo 6. Llama un extraño
Parece que estábamos buscando en la dirección equivocada. Así lo afirma la investigación de la revista Science, que desvela toda una intriga cuasi-policiaca que se inicia con la denuncia anónima de dos trabajadores de la empresa Cassava Sciences preocupados por la validez de los resultados obtenidos en los ensayos clínicos de simufilam y de las consideraciones éticas del impacto de la medicación sobre los sujetos de estudio. A consecuencia de esta denuncia, un bufete de abogados se puso en contacto con Mathew Schrag, un científico y analista de imágenes que había sido muy crítico con los datos publicados de aducanumab. Le solicitaban analizar las imágenes publicadas por Cassava Sciences ante el temor de estudios fraudulentos.
Poco a poco se fue adentrando en el laberinto de información hasta concluir que los datos de Cassava Sciences habían sido manipulados. En el centro del laberinto, nuestro Teseo se encontró con su Minotauro particular, Sylvain Lesné, de la Universidad de Minessotta y autor del artículo que, en 2006, sentó las bases de los estudios posteriores sobre la placa de β-amiloide.
Conclusión: hay indicios de peso que indican que tanto los datos como las imágenes publicadas en el artículo de 2006 fueron manipuladas para demostrar que las placas de β-amiloide eran el único responsable de la enfermedad de Alzheimer.
Actualmente, la revista Nature avisa en la cabecera del artículo, en una nota del 14 de julio de 2022, de que el contenido del artículo puede llevar a conclusiones erróneas debido a posibles manipulaciones de los datos.
16 años y cientos de miles de millones de dólares de fondos públicos y privados después, volvemos a la casilla de salida.
Pero esto abre nuevas preguntas sobre la sostenibilidad del modelo de investigación actual, que lleva a una carrera feroz por el titular en prensa y a sacrificar la integridad moral de los autores con tal de mantenerse entre los artículos más citados y conseguir la repercusión que necesitan para poder mantener su estatus.
Preguntas…más preguntas. Y promesas de soluciones al nivel de nuestras esperanzas y mucho más allá de nuestros bolsillos privados o colectivos. Juventud y vida eternas, a qué precio.
Capítulo 7. Kronos vs Kairos (o el tiempo como magnitud frente a la percepción del tiempo vivido)
Hasta ahora, y con el mismo nivel de evidencia, tenemos alternativas mucho más baratas y mucho, muchísimo más satisfactorias, como son una alimentación sana y equilibrada, vida dinámica rodeada por familiares y amigos, o redes de apoyo social donde compartir y desarrollarse como persona.
Lamentablemente, sabemos que estos cambios de comportamiento no funcionan… No por los cambios en sí, sino porque somos humanos y por tanto imperfectos. Tenemos la experiencia cercana y reciente de la DM2. Uno de los descubrimientos más relevantes de los últimos años es la posibilidad de revertir la DM2 con cambios dietéticos y de actividad física. Pero para cuando adoptamos estos nuevos hábitos, ya es tarde. Le estamos pidiendo a una persona de 40, 50 años que cambie radicalmente la forma en que ha socializado y se ha constituido como persona durante ese tiempo.
Le pedimos a alguien que cambie la esencia de quién es para provocar cambios invisibles que, en el mejor de los casos, tardará años en percibir.
Por eso estos cambios tienen deben ser a nivel social, no individual. La posibilidad de una alimentación saludable, acceso a la actividad física y a espacios de sociabilización, a un sistema de salud universal, público y gratuito debe acompañar al individuo desde su más tierna infancia. De esta forma no se pide un cambio imposible, porque el cambio ya ha constituido al individuo.
Desde un punto farmacoeconómico, tendríamos un sistema más efectivo y eficiente que la alternativa farmacológica. Y dese luego, ancianos más felices.
Capítulo 8. Slitzweitz
Lamentablemente, no contamos con una cura para el Alzheimer y es poco probable que la tengamos en un futuro inmediato.
Me viene a la mente la frase de Marie Kondo, la gurú del orden cuando hace limpieza de armario… Abraza, dale las gracias y déjale ir.
Esto, que suena cruel y pueril a priori, tiene un potente mensaje de fondo. Porque hace falta de alguien que brinde ese abrazo, que sea capaz de agradecer y reconocer una cierta trayectoria vital y de despedir con cariño. Son cambios sociales de calado, y ningún cambio social se ha dado solo. Es nuestra responsabilidad votar trabajar por ese presente para algunos, que es futuro de todos
* Donanemab fue finalmente autorizado por la FDA el pasado 2 de julio de 2024. La EMA, por su parte, aún no se ha pronunciado al respecto y continúa sin aprobar lecanemab ante la falta de garantías de eficacia y seguridad
Entrada elaborada por Javier Hernández Goikoetxea. Farmacéutico de Atención Primaria. Subdirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Servicio Madrileño de Salud.
La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que desarrollan su actividad profesional.
Gracias Javier, por iluminarnos con tu extraordinaria y rigurosa revisión. Esperemos que la EMA no abrace ni dé las gracias y simplemente, lo deje ir…