Érase una vez… Una historia sobre vacas
No muchas historias que empiezan con vacas terminan salvándonos la vida. Fue uno de esos accidentes afortunados que cambió el curso de la medicina. La historia empieza con unas vacas, que en los años 20 del siglo pasado vivían en las praderas de Canadá y el norte de Estados Unidos; o más bien, morían, desangradas.
Los bioquímicos de la Universidad de Wisconsin se concentraron en estudiar el heno podrido, que se podía encontrar en el alimento de estos animales, y fue en 1939 cuando aislaron un compuesto químico que prevenía la coagulación de la sangre. Gracias al apoyo de la universidad, del estado y de la Fundación de Investigación de los Alumnos de Wisconsin (WARF, en inglés), las investigaciones posteriores sobre este compuesto y sus análogos condujeron al desarrollo de un nuevo y revolucionario veneno para ratas (warfarina) y un anticoagulante (warfarina sódica), que se comercializaba en la década de 1950. El acenocumarol vería la luz unos años después y ambos quedarían englobados bajo el término de fármacos cumarínicos o antivitamina K (AVK).
¿Cuál es la importancia de estos fármacos cumarínicos en la práctica clínica?
La fibrilación auricular (FA) es una de las enfermedades cardíacas más frecuentes, con un alto impacto tanto en atención primaria como hospitalaria. Se espera que su prevalencia se duplique en las próximas décadas, como consecuencia del envejecimiento de la población, una mayor concienciación y un avance en los procesos tecnológicos para su detección.
La prevención de los eventos isquémicos es uno de los principales objetivos del tratamiento anticoagulante en pacientes con FA. Tradicionalmente, los fármacos AVK, como la warfarina o el acenocumarol, han sido los únicos medicamentos disponibles para la prevención de los eventos isquémicos en pacientes con FA, hasta la aparición de los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD).
La comercialización de los ACOD ha venido avalada por los resultados obtenidos en ensayos clínicos realizados en pacientes con FA en los que el fármaco comparador fue siempre la warfarina (1–4).
No obstante, el acenocumarol es el AVK utilizado preferentemente en poblaciones como España u Holanda (5,6). A falta de estudios comparativos entre acenocumarol y los ACOD, se ha asumido que los dos fármacos AVK son intercambiables y, por tanto, que los resultados obtenidos en la clínica en los pacientes con FA, utilizando warfarina, pueden ser de la misma magnitud para acenocumarol.
Pero, ¿son realmente equiparables acenocumarol y warfarina?
Sabemos que existe una clara diferencia en las vidas medias de ambos fármacos (ver fichas técnicas de acenocumarol y de warfarina). Esto nos llevó a pensar que los resultados obtenidos en los ensayos clínicos y estudios observacionales posteriores realizados con warfarina, pudieran no ser exactamente iguales a los que se obtendrían con acenocumarol.
¿Qué nos planteamos estudiar?
El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la efectividad y la seguridad de la warfarina, utilizando como fármaco comparador a acenocumarol, en pacientes con FA, en condiciones de práctica clínica real (Real World Data).
¿Cómo lo hicimos?
Realizamos un estudio observacional de cohortes, retrospectivo, basado en datos poblacionales de práctica clínica real, que incluyó a todos los pacientes de Andalucía con diagnóstico de FA y que estaban en tratamiento con un AVK. El período del estudio se extendió desde enero 2012 a diciembre 2020.
Consideramos como criterio de inclusión a aquellos pacientes con FA que no habían consumido anticoagulantes orales en los 12 meses previos a su entrada al estudio y que iniciaban tratamiento anticoagulante con un AVK. Los criterios de exclusión fueron los pacientes menores de 40 años o que presentaran una patología cardíaca valvular, con o sin procedimiento aórtico o mitral.
Nuestra fuente de datos fue la Base Poblacional de Salud de Andalucía. Las variables dependientes o de resultado que nos planteamos fueron:
a) Análisis de la efectividad: consideramos la incidencia del primer evento registrado entre los siguientes: ictus isquémico, accidente isquémico transitorio, embolismo sistémico/pulmonar y mortalidad.
b) Análisis de la seguridad: incluimos la incidencia de la primera hemorragia registrada, digestiva o intracraneal grave, que requiriera ingreso hospitalario.
A su vez, nos propusimos estudiar qué otros factores (variables independientes) podrían afectar a los resultados que obtuviéramos, como la edad, el sexo, las comorbilidades del paciente, el consumo de medicación o de recursos sanitarios, así como el riesgo isquémico (escala CHA2DS2-VASC) o hemorrágico (escala HAS-BLED) de los pacientes con FA incluidos en el estudio.
¿Qué análisis estadístico realizamos?
Llevamos a cabo un análisis por intención de tratar. Es decir, se catalogó a cada paciente en el primer tratamiento anticoagulante que empezase a tomar en el periodo del estudio, con la condición de llevar al menos doce meses previamente sin tomar ningún otro anticoagulante (“período de lavado”) e independientemente de eventuales cambios del tipo de anticoagulante o faltas de adherencia que pudieran originarse a lo largo del período de seguimiento.
Al objeto de contrarrestar el riesgo de sesgo de selección a la hora de comparar los beneficios de los dos tratamientos (warfarina y acenocumarol), se planteó la comparación de cohortes con emparejamiento de pacientes mediante puntuación de propensión a ser tratado o “Propensity Scores Matching” (PSM) de warfarina frente a acenocumarol.
Se calcularon las tasas de incidencia (nº eventos/personas-tiempo de seguimiento) y se realizó análisis bivariante (Curvas de supervivencia Kaplan-Meier) y multivariante (regresión de Cox y cálculo de Harzad Ratio, HR).
El estudio recibió la autorización del Comité de Ética de la Investigación regional y fue inscrito en el Registro Español de Estudios Clínicos, como estudio observacional (nº:0004-2022-OBS).
¿Qué resultados obtuvimos?
Los resultados mostraron una menor efectividad y seguridad de warfarina frente a acenocumarol en pacientes con FA.
La warfarina se asoció a un aumento del riesgo de eventos del 11% en la efectividad global, del 105% en el embolismo sistémico, del 12% en la mortalidad y del 63% en los eventos hemorrágicos graves frente a acenocumarol.
Estos datos sugieren que las conclusiones obtenidas en los estudios que utilizan warfarina como fármaco de referencia no deberían ser extrapoladas a acenocumarol.
La cohorte reconstruida incluyó un total de 73.278 pacientes con acenocumarol y 8.378 con warfarina. La edad media fue de 75 años (acenocumarol) y 74 años (warfarina), con un porcentaje similar de mujeres en ambas cohortes (acenocumarol: 49,3%) y warfarina: 48,6%).
Se llevó a cabo un estudio apareado con un total de 7.471 pares de personas (1:1), elegidos usando PSM. Este método permite realizar un emparejamiento de los pacientes en base a los valores de la Puntuación de Propensión (PS), que oscilaban entre 0 y 1. Dichas puntuaciones indicaban la propensión o probabilidad a priori de que un paciente recibiera tratamiento con acenocumarol frente a warfarina. Los valores de PS se calcularon mediante modelos de regresión logística para predecir la variable dependiente binaria, incluyendo inicialmente las siguientes variables independientes: edad, sexo, provincia, estado de copago farmacéutico, uso de recursos sanitarios por parte del paciente, comorbilidades, uso de medicamentos concomitantes al inicio del estudio asociados con un mayor riesgo de sangrado (ácido acetilsalicílico, otros agentes antiplaquetarios, heparinas, glucocorticoides, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptación de serotonina, macrólidos) o con una reducción del sangrado (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2, fármacos antihemorrágicos), así como las puntuaciones de las escalas CHA2DS2-VASC y HAS-BLED.
El análisis bivariante comparando las cohortes apareadas (PSM) mostró la siguiente relación de riesgos (Riesgos Relativos, RR) de las tasas de densidad de incidencia de eventos (por personas-años en seguimiento) de warfarina vs acenocumarol por tipo de evento:
El análisis multivariante confirmó la tendencia de los resultados obtenidos, con un Hazard Ratio de 1,05 (IC95%: 0,99-1,12) para la efectividad combinada y de 1,64 (IC95%: 1,38-1,95) para la seguridad combinada.
¿Qué podemos concluir?
Sería necesario incentivar la realización de ensayos clínicos, así como de estudios observacionales en los que se comparara la efectividad y la seguridad de los nuevos anticoagulantes que aparezcan en el mercado utilizando como fármaco comparador a acenocumarol.
Carl Sagan, científico y divulgador contemporáneo, expresó en cierta ocasión que “afirmaciones extraordinarias requieren evidencias extraordinarias…”
Este estudio fue financiado por la Consejería de Salud de la Comunidad Autónoma (enero 2020-diciembre 2022) y por el Instituto de Salud Carlos III (enero 2021-diciembre 2023).
Entrada elaborada por Mª Carmen Montero Balosa, Farmacéutica de Atención Primaria del Distrito Aljarafe y Sevilla Norte, del Servicio Andaluz de Salud, que recibió el segundo premio a la mejor comunicación oral presentada en el 27 Congreso SEFAP.
La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que la autora desarrolla su actividad profesional.
Bibliografía
- Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139–51.
- Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883–91.
- Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981–92.
- Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2093–104.
- Rodríguez-Bernal CL, Santa-Ana-Téllez Y, García-Sempere A, Hurtado I, Peiró S, Sanfélix-Gimeno G. Clinical outcomes of nonvitamin K oral anticoagulants and acenocoumarol for stroke prevention in contemporary practice: A population-based propensity-weighted cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2021 Feb 1;87(2):632–43.
- Rosa M, Llorca D, Martín CA, Carrasco-Querol N, Rojas ZH, Drago EF, et al. Anticoagulation Control with Acenocoumarol or Warfarin in Non-Valvular Atrial Fibrillation in Primary Care (Fantas-TIC Study). 2018
